以邻为师 | 从LogicBio、蓝鸟生物，看遭遇到FDA临床暂停禁令时，该如何趋吉避凶？

前 言

如果一个人被雷电击中一次，可能是运气不好，但如果一个人同时被雷电击中多次，那他一定是自身出了什么问题。下面我们要讲到的LogicBio 和BlueBird（蓝鸟生物），都曾是明星级的生物科技公司，碰巧都经历了临床试验多次被FDA暂停（Clinical Hold），公司股价和现金流也因此惨遭重创。前车之覆后车之鉴，让我们看看，能否从这些案例中汲取哪些经验和教训。

“以邻为师”是Mann Fung博士关于其临床经验分享的精品专栏。Mann Fung博士拥有美国四个州的行医执照，曾任FDA药物审评专家，有超过30年的跨国药企药物研发、临床及管理经验。Fung博士曾任礼来驻日本和大中华区的医学总监，先后主持过礼来多款重磅药物的临床开发；之后加入强生，担任肿瘤药物研发的全球副总裁，并全权负责强生亚太创新中心的肿瘤药物研发和创新项目的商务评判，主持了新一代小分子BTK抑制剂依鲁替尼和其他多款药物的临床开发和成功上市。Fung博士还曾在Fidelity旗下的斯道资本担任风险合伙人。2019年，Fung博士携着自己对制药行业的深刻洞察和丰富经验，和Mark Chiu博士联合创立了专注于蛋白质工程改造及多抗药物开发的公司—拓创生物（Tavotek）。

案例1 - LogicBio的故事

2020年，总部位于马萨诸塞州的 LogicBio公司正准备进行 AAV病毒载体的基因组编辑疗法 “LB-001”的临床试验。该疗法旨在将MMUT变位酶的基因植入儿童患者体内以治疗罕见遗传疾病“甲基丙二酸酸血症”（MMA）。MMA是一种罕见遗传病（每5-10万婴儿中有一名患者），患者身体缺乏一种降解细胞内脂肪和胆固醇的蛋白质。甲基丙二酸因而在细胞内蓄积，会导致大脑、肝、肾等器官受损，并随着时间的推移日益恶化。多数患者会在上幼儿园前进行需要进行肝脏移植。FDA 此前曾授予该疗法快速通道指定、儿科罕见疾病和孤儿药资格等多项认定，可谓寄予厚望。LogicBio本来计划在少于2岁的MMA患者中试验LB-001，虽然在这么小的幼儿身上测试一种新型基因疗法有很多未知的潜在风险 。果然，2020年2月，FDA对该公司的IND申请并不接受，并发出临床试验暂停的禁令 。消息一出，LogicBio 的股票立即下跌了 25%。对于基因疗法，FDA要求额外的安全性保障并不奇怪。2018年，Vertex / CRISPR公司申请用基因编辑疗法治疗镰状细胞贫血病时，也曾被FDA要求临床暂停。历经多次反复讨论和追加数据，5个月后FDA才最终把禁令解除。此外，Moderna 公司用以治疗MMA遗传病的mRNA-3704疗法，也因类似的FDA要求而延误多时。2020 年 8 月，在遭遇到临床暂停六个月后，FDA最终解除了对LogicBio的禁令，并建议该公司首先招募年龄较大的儿童患者。2021 年初，LogicBio招募了两名年龄较大的患者（3-12 岁），临床试验的进展较为顺利。不过，不幸很快就发生了。公司在 2021 年底入组一位更年幼的患者时（0.5到 2 岁），小患者出现了血栓性微血管病 (TMA) 的 严重不良事件，该病征体现在红细胞受损、血小板减少和内脏器官损伤。类似的这种TMA毒性，在此前其他 AAV 的基因治疗中也曾出现过。幸好在入院接受静脉输液和肠外营养治疗后，该患者终于康复。于是公司在2022 年 1 月时， 再入组另外一名幼婴。但不幸还是不邀而至。该婴儿不久也出现了血栓性微血管病。当 FDA 获悉接连发生了二起严重不良事件后，立即再次下达临床暂停禁令。LogicBio目前正与FDA积极讨论下一步解决方案。鉴于不确定何时才能恢复临床试验，LogicBio无法在2022年第2季度时发布该临床试验的中期数据。延迟发布数据对这家公司的融资造成了巨大困难。截至2021年9月，LogicBio账户上的资金只有6000万美元，预计只够公司运营到2022年底。LogicBio股价也因第二次临床暂停而再次下跌到约1美元。对任何一家公司，经历一次临床试验暂停已经很糟糕了，但在同一个临床试验中竟经历两次暂停，LogicBio或可反醒一下，在临床开始前有否做好充足准备？LogicBio公司的基因治疗技术显示图

案例2 - 蓝鸟生物的故事

生物技术领域诸如此类的案例俯拾皆是，最近新闻中的另一个“热点”案例是BlueBird（蓝鸟生物），一家专注于使用LLV基因疗法以治疗严重遗传疾病的生物科技公司。
1992 年，该公司由遗传学和血液学的大牛 Philippe Leboulch 和他的老师Irving London创立于马萨诸塞州，当时称为 Genetix Pharma。Irving London更是誉满江湖，是第一位同时拿到哈佛大学和麻省理工学院教席的著名学者。上世纪80-90年代是生物科技公司的萌芽期，如今大大有名的公司如Amgen, Gilead, Genentech, Regeneron 等都发迹于这段时期。当这家公司横空出世时，基于创始人有着两大名校根正苗红的璀璨背景， 行内对它抱有很高的期望。它专注于开发基于LLV病毒载体的基因疗法，其中有3个主要管线产品，分别为Beti-Cel（用于治疗β-地中海贫血）、Lovo-Cel（治疗镰状红细胞病）和Eli-Cel（治疗肾上腺脑白质营养不良）。2010年，这家公司的基因疗法在巴黎医院的临床数据发表在著名科学期刊《NATURE》上后一鸣惊人，公司走势可谓一路开挂。在接受了它的治疗之后，一名严重 β-地中海贫血症患者成功地实现了长达21 个月的病况改善， 成为有史以来首次通过基因治疗对人类重大遗传疾病进行长期矫正的标的案例。2010年同年，该公司更名为蓝鸟，并任命Nick Leschly为新的首席执行官。作为美国生物科技与风投领域的大佬， Leschly的背景丝毫不比两位创始人弱。他曾经是赫赫有名的Third Rock Ventures VC的创始人和合伙人，这家公司对整个生物制药行业都产生过巨大的推动力。在Leschly的卓越带领下，公司有着顶级科技与充裕资本的加持。2013年，蓝鸟在纳斯达克上市后股价便一路上扬。2014年，该公司继续扩张，收购了Precision Genome Engineering 公司。2019年6月，其首款产品Beti-Cel（ZYNTEGLO）获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，成为全球少数获批的基因疗法之一。一路走来，蓝鸟都凯歌高奏，似乎马上要成为生物科技赛道上跑得最快的一匹骏马。然而，这一高开高走的大势并没有持续下去，它在2020年无奈迎来了自己高台跳水的转折点。首先，Beti-Cel 出现了CMC生产问题而要推延上市。此外，蓝鸟无法与欧洲的医疗保险公司就该疗法达成一致定价。蓝鸟提出180万美元的天价，而欧洲大部分国家的医保只愿意支付约一半的价格，最终蓝鸟在2021年10月决定整体退出欧洲市场。讽刺的是，就在3 个月前的2021年7月，它的第二款基因治疗产品Eli-Cel（SKYSONA）才刚被EMA批准上市。如果将FDA临床暂停的禁令比喻为劈得人全身麻木的“雷电之击”，2021年内，蓝鸟却先后遭遇了三次袭击，可谓是屋漏逢夜雨。2021 年 2 月， FDA于首次暂停了 Lovo-Cel 的临床试验，当时有两名入组患者出现疑似血癌（AML和MDS）的病徵。2021 年 3 月，蓝鸟表示，经过彻底调查，认为其LLV病毒载体不太可能引起AML。2021 年 4 月，该试验的主要研究者（PI）将原先MDS 患者的诊断修改为“输血依赖性贫血”。经过不断争取，FDA 最终于 在2021 年 6 月解除了该临床暂停的禁令。然而，祸不单行，2021 年 8 月，蓝鸟又被第二道雷电击中。当时它正在进行的另外一款新药Eli-Cel的临床试验，在一名患者被诊断出MDS后，也被FDA要求暂停临床。 刚才已经提到，Eli-Cel这一疗法在此一个月前才刚刚获得 EMA 的上市批准，但FDA却有自己的一套规则。这一次，蓝鸟 表示将与 FDA 合作查明原因，并怀疑其LLV 病毒载体可能存在问题。然而，蓝鸟坚决认为，即使可能存在相应的风险，这种基因治疗带来的裨益仍远超过其所潜在的风险，还是应该在病人中使用。雪上加霜的是，蓝鸟在2021年底又遭受到第三次雷电之击。尽管FDA在2021年6月撤回了Lovo-Cel 的临床禁令，2021年12月，又有另一名青少年患者出现了持续性贫血，Lovo-Cel的临床试验于是再次陷入了困境。但蓝鸟表示，该患者看来“临床状况良好和没有确切的肿瘤证据“。好在 FDA这次只实施了部分暂停，即禁止招募18岁以下的患者，但成年患者则可继续。直到2022年3月， FDA仍表示Eli-Cel项目的临床暂停禁令还将继续，并要求蓝鸟额外提供Eli-Cel临床项目安全事件和监测的相关信息。蓝鸟在2021一年内接连遭受了三次严重的雷电袭击， 根本原因在哪里呢？是开发基因疗法时运气不济、管理不善，还是创新疗法本身就可能存在着很多未知的风险？蓝鸟生物公司的Lovo-Cel基因治疗技术显示图

01

什么是FDA临床试验暂停禁令（Clinical Hold）？

IND提交后，FDA会在30天内审查该申请，以确保受试者不会受到不合理的风险，并且保障试验设计能够达到预期的试验目的。如果在临床研究设计、药物安全性、临床前动物数据、药物质量等方面都有问题，或者该研究的实施不能遵循良好的GCP标准，FDA都可能会发出临床试验暂停的禁令。

FDA向申办方发出的临床试验暂停禁令会明显延长临床试验时间，增加药物研发成本，这也正是小型生物公司应该非常关注的问题。总体而言，FDA 可能出于以下原因将一项拟议的（Ph 1）或正在进行的（Ph 2 或 3）临床研究置于临床暂停状态：A.   IND中 1 期研究的临床暂停:

• 受试者将遭受到严重伤害的的巨大风险；
• 执行IND项目的临床人员的科学培训或知识经验不足以进行有效的临床研究；
• 研究人员手册（IB）具有误导性、出现错误或资料不完整； 
• 该IND所提供的安全性信息不足以让FDA评估受试者参加研究的风险；该IND 旨在研究治疗某致命疾病的药物，但其中某种性别却被不当地被排除入组。

B.   IND中2 或3期研究的临床暂停：

• 出现上述 “A” 例中临床暂停的任何情况；
• 临床方案设计上存在明显瑕疵和缺陷，不能实现其预定目标。

如果临床研究被暂停，申办方不得再向受试者继续提供药物，同时不得入组其他新受试者。但是如果该药的潜在益处大于风险，FDA可能允许已入组的受试者继续接受治疗。然而，若有受试者死亡或已出现严重的毒副反应时，FDA一般会要求所有已入组的受试者也停止用药，直到申办方能充分调查原因并提供解决方案来应对或避免未来的风险。  

02

2016年FDA研究报告 - 初始IND的临床暂停原因

FDA 在2016年发布了一份以一年期（2013年）案例为研究的“初始 IND”（Initial IND）临床试验暂停率和原因的回顾性分析，大家可从中了解到临床试验暂停的普遍性。FDA每年收到大约1500份初始IND申报，初始IND申请提交后30天内，FDA会对拟议的临床试验进行安全性审查，如果不够安全，该IND临床试验则会被暂停。FDA分析了导致这些IND临床试验暂停的原因。结果显示：在1410例IND申请中，约有125例（8.9%）处于临床暂停状态，比例虽然不太高，但足以引起关注。幸运的是，在被暂停的IND申请中，约有一半在首次暂停后一年内便被解除禁令。对于罕见疾病的药物，解除禁令的中位时间为151天，而非罕见疾病的药物为126天。然而，26%的罕见疾病IND申请和49%的非罕见疾病IND申请在一年后仍被暂停。经分析，FDA认为最常见临床试验暂停的原因在于 CMC问题，其次是临床设计，再后是毒理。与“旧药新试”（Drug Repositioning）相比，新药IND申请则有较高的被暂停风险（61.6% VS  38.4%）。以下是本研究收集的关键数据，大家可以慢慢细嚼：

03

2020年FDA研究报告- 肿瘤药物的临床暂停原因

2020年，FDA在又发布了另一项研究，分析了2014年3月至2017年8月间所有已提交的临床暂停的肿瘤药物IND申请，其中包含所有1到3期临床的IND。在这3年半内，申办方一共向FDA肿瘤部门提交了1137份肿瘤学的IND申请，其中101份申请（8.9%）被临床暂停。以下是该研究的细节：

在暂停的IND申请中，缺陷主要体现在临床设计方面，其次是CMC相关问题，最后才是PK或其他临床前数据的原因。安全性、初始剂量和剂量递增计划是导致临床试验暂停的比较常见的原因。此外，小分子药物似乎也被生物制剂更容易遭遇到被临床试验暂停的不幸。该研究亦显示，完全暂停占65%，部分暂停占17%。另有17%的临床试验暂停IND申请被申办方自己撤回。总体而言，被暂停的IND大多用于首次人体试验，或由新手公司提交。另外，即使有与FDA进行Pre-IND会议， 经验丰富的申办方似乎较能从中受益，从而减少遭遇临床暂停的风险；新手公司似乎获益比较有限。

04

如何避免临床暂停

首先，在准备IND时，申办方应专注于提供足够的背景信息，方便FDA合理评估受试者的风险。避免临床暂停的关键在于证明临床方案足以达成既定的研究目标，并向FDA证明公司正在采取充分的审慎措施，以确保申办方提出的研究方案可以有效地控制潜在风险。其中，需要特别注意的几点在于：

• 在知情同意书（Informed Consent，IC）中，对受试者提出合理的安全性知情权。虽然 FDA 不一定要求每个IND都提供知情同意书，但极可能会要求为特定高风险受试者提供IC，例如儿科疾病、心脏病、肿瘤，基因编辑或基因治疗等临床试验。
• 正确记录和验证生产工艺，证明CMC制造过程不会引入不必要的风险（例如可引起致癌或其他安全问题的杂质或药物代谢物）可谓至关重要。
• 选择正确的毒理学动物模型。临床前安全性研究须充分且全面， GLP 毒理学研究尤为重要，而GLP试验时间的长短（重复剂量毒理研究）将取决于1期研究对象的建议治疗时间。
• 准备好高质量的IND申请文件，因为准备IND 申请的最重要挑战是申办方能够用精准的数据和流畅的申述来保证申请成功。聘请经验丰富的写手（Medical Writer）可以帮助有效地组织数据并突出关键要点，以符合FDA审查员的预期。
• 聘请通晓潜在风险的行业顾问。通常小型生物技术公司尚未在各个关键领域配备所有专家，例如药理学、毒理学、CMC生产、监管和临床等，而这都是一份好的IND申请所必需的。如有需要，建议聘请具有良好跨领域专业知识和具有IND 申请经验的顾问，提醒公司FDA可能会关注的问题，这样才能事半功倍。

05

如果临床试验被FDA暂停，应如何应对？

首先，要沉着冷静而不要慌张，关键是要向FDA提出正确的问题，以便快速准确地应对FDA的禁令。申办方在收到FDA下发的临床试验暂停通知后，应积极与FDA沟通以便获取以下问题的回复：

• FDA 究竟在担心什么？

临床试验暂停可能是因为安全性问题，临床设计问题，CMC，或与临床研究相关的操作问题。尽快确定其根本原因，便可在收到FDA发出导致临床暂停的详细原因列表后，积极寻求解决方案。有时FDA也会提供用以解除禁令而希望公司采取的相应措施。仔细聆听 FDA 提供的信息，并尽可能遵循 FDA 提供的建议，即使有些看来过于严格，也应尽力配合。

• 是全部暂停还是部分暂停？

若是部分暂停，FDA会允许继续进行部分试验，特别是如果部分受试者能受益于该研究药物。要尝试向FDA说明，是否可以对一些已入组患者继续给药，这可避免数据收集中断，也是临床试验未来成功的关键。

• 沟通对象有谁？

申办方需要建立一个有效沟通策略来与研究者（PI）、机构审查委员会（IRB）、主要投资者、合作伙伴、和其他的利益相关方进行沟通。如果研究是在美国以外的国家/地区同时进行，则还应根据其他研究中心的当地法规将临床试验暂停通知给当地卫生部门。上市公司也必须向其股东和投资者通知临床试验暂停事宜。值得注意的是，如果临床暂停时间延长，申办方也可选择完全撤回IND申请，再花时间解决问题，在未来再重新递交新的IND申请。

结  语

LogicBio 和 BlueBird 的案例，充分说明了临床暂停的部分原因以及对公司造成的巨大影响。生物科技公司应尽职尽责地开展IND，并确保其顺利完成来造福患者。公司需要投入足够的内部资源，并在必要时聘请行业专家帮助，以识别可能的风险。任何一家公司，一旦被临床暂停，不仅意味着患者本身的健康风险，也意味着公司声誉和财务受损的商业风险！FDA近年来暂停了一系列基因治疗、肿瘤药物和罕见疾病的临床试验，原因大多在CMC质量问题，其次是对临床设计和毒理学方面的担忧。特别是基因/细胞疗法或其他下一代创新疗法时，由于杂质、降解或代谢物在临床前安全模型中没有得到很好的控制，制造过程中极可能造成问题。在这种情况下，申办方大多需要进行额外的研究，甚至改变生产工艺，以解除FDA临床暂停的禁令。最后，1期首次人体试验的初始剂量或剂量递增方案的合理性也是FDA经常在意的事情，大家要多所注意。

后 记

蓝鸟在最近两年的走势连连下跌，不禁让人心生惋惜。这家数十年来备受推崇的公司，如何就这样一步步走向衰落？

从科技本身而言，蓝鸟的优势本来很明显，除了遗传疾病，它最初还拥有基于LLV 的 CAR-T 疗法。事实上，CAR-T 项目本来也做得很好，并曾与 Celgene （BMS） 和 Regeneron 公司达成了重大合作协议。其多发性骨髓瘤CAR-T的BLA申请，也于2021年3月获FDA批准，并以ABECMA的药名上市。

然而，2021年10月，蓝鸟却宣布将13个肿瘤学项目剥离出来成立了一家新公司“2SeventyBio”。令行业哗然的是，蓝鸟的核心舵手竟然弃母公司于不顾，原本的CEO、 CSO 、CFO等都纷纷跳槽到这家新公司。也许，这反映了他们对肿瘤和 CAR-T 业务的乐观态度，又或是对母公司的LLV基因疗法失去了信心？

最近几周，蓝鸟负面消息不断。自2021年11月肿瘤业务剥离后，蓝鸟股价已下跌60-70% （其中包括其CFO辞职以及被质疑现金流短缺等多种原因）。公司股票近日仅以每股约 4~5美元收盘，远低于剥离2SeventyBio 时的 13.14 美元。事实上，在 2018 年初，蓝鸟的股票曾高达 150 美元。当中国股民正为自己的生物科技股票被不断打折而痛苦不已时，不知道几乎血本无归的蓝鸟股民此时正作何想？

蓝鸟Beti-Cel和Eli-Cel的BLA上市申请都已在2021年底时向FDA提交，如果它们不能在今年秋天顺利获批，公司的现金流预计将会在2022年底时消耗殆尽，除非它能将获批后拿到的 “罕见儿科疾病优先审查凭证”（PRV）出售给其他大型制药公司，以获取大量资金支持公司转危为安。让我们拭目以待，并祝福它能够扭转乾坤，否则，该公司将成为独角兽公司失败的经典案例。

事实上，蓝鸟犯下了生物科技公司所可能犯的众多错误， 除了FDA因为安全问题而发出的多次临床试验暂停禁令外，公司还存在着CMC问题、现金流控制问题、与欧洲医保争论售价问题、以及争论该以罕见遗传病vs. 肿瘤药物为重心，从而导致公司领导层分道扬镳等问题。这些大家都可以引以为戒，不要重蹈覆辙。以邻为师，才可以让我们少走冤枉路，从而趋吉避凶！

参考文献

1. Lapteva L, Pariser AR. Investigational New Drug applications: A 1-Year Pilot Study on Rates and Reasons for Clinical Hold. J Investig Med 2016; 64:376–382.

2. Manning M, Thompson M, Saber H, et al. An FDA Analysis of Clinical Hold Deficiencies affecting investigational new drug application for oncology products. Reg Tox & Pharm 2020; 110:104511. 

3. https://www.logicbio.com/overview

4. https://www.bluebirdbio.com/

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